Воскресенье, 28.05.2017, 15:28
Приветствую Вас Гость | Регистрация | Вход

N-s-d.ru - Форум о несахарном диабете

[ Новые сообщения · Участники · Правила форума · Поиск · RSS ]
Страница 1 из 121231112»
Форум о несахарном диабете » Несахарный диабет » Лекарства для лечения несахарного диабета » Натива (Nativa) (Ваши отзывы о препарате и советы по использованию)
Натива (Nativa)
ominousДата: Пятница, 29.06.2012, 08:14 | Сообщение # 1
Сержант
Группа: Пользователи
Сообщений: 9
Репутация: 0
Статус: Offline
Месяц назад перевели с Минирина на препарат отечественного производства - Натива (выиграли госзаказ, дешевле).
Пока что впечателения не очень то приятные. По ощущениям действуют слабее, чем минирин, хотя дозировка десмопрессина в инструкции та же. Через недели 3 таблетки начинают ужасно крошиться, четверть уходит в пыль.
Может быть, у кого то есть опыт более длительного приема?

Добавлено (29.06.2012, 08:14)
---------------------------------------------
Натива (Nativa): инструкция по применению, противопоказания и состав

Латинское название препарата Натива
Nativa
АТХ
H01BA02 Десмопрессин
Фармакологическая группа
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Нозологическая классификация (МКБ-10)
E23.2 Несахарный диабет
N39.4 Другие уточненные виды недержания мочи
R35 Полиурия
Лекарственная форма и составТаблетки 1 табл.
активное вещество:
десмопрессина ацетат 0,1 мг
0,2 мг
(в пересчете на десмопрессин: 0,089 мг/ 0,178 мг)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 10 мг/10 мг; кросповидон XL — 5 мг/5 мг; магния стеарат — 2 мг/2 мг; лудипресс — до 200 мг/до 200 мг
в пересчете на компоненты: лактозы моногидрат — 170,1 мг/170 мг; кросповидон — 6,4 мг/6,4 мг; повидон — 6,4 мг/6,4 мг

Описание лекарственной формы

Таблетка по 0,1 или 0, 2 мг: белая, круглая, плоская, с риской с одной стороны.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - вазопрессиноподобное, антидиуретическое.
Фармакокинетика

Всасывание. При приеме внутрь Cmax в плазме достигается в течение 0,9 ч. Vd составляет 0,2–0,3 л/кг. Одновременный прием пищи может снижать степень всасывания из ЖКТ на 40%.

Распределение. Абсорбция при приеме внутрь — 5%. Десмопрессин не проникает через ГЭБ.

Выведение. Выводится почками. T1/2 при приеме внутрь — 1,5–2,5 ч.
Фармакодинамика

Десмопрессин — структурный аналог естественного гормона аргинин-вазопрессина, с выраженным антидиуретическим действием. Десмопрессин получен в результате изменений в строении молекулы вазопрессина — дезаминирование L-цистеина и замещение 8-L-аргинина на 8-D-аргинин.

Десмопрессин увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев нефрона для воды и повышает ее реабсорбцию. Структурные изменения в сочетании со значительно усиленной антидиуретической способностью приводят к менее выраженному действию десмопрессина на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с вазопрессином, что обусловливает отсутствие нежелательных спастических побочных эффектов. В отличие от вазопрессина действует более длительно и не вызывает повышение АД.

Применение десмопрессина при несахарном диабете центрального генеза приводит к уменьшению объема выделяемой мочи, одновременному повышению осмолярности мочи и снижению осмолярности плазмы крови. Это приводит к снижению частоты мочеиспускания и уменьшению ночной полиурии.

Максимальный антидиуретический эффект при приеме внутрь наступает через 4–7 ч. Антидиуретическое действие при приеме внутрь в дозе 0,1–0,2 мг — до 8 ч, в дозе 0,4 мг — до 12 ч.
Показания препарата Натива

несахарный диабет центрального генеза;

первичный ночной энурез у детей старше 5 лет;

ночная полиурия у взрослых (в качестве симптоматической терапии).
Противопоказания

повышенная чувствительность к десмопрессину или другим компонентам препарата;

привычная или психогенная полидипсия;

сердечная недостаточность и другие состояния, требующие назначения мочегонных препаратов;

гипонатриемия, в т.ч. в анамнезе (концентрация ионов натрия в плазме крови ниже 135 ммоль/л);

почечная недостаточность средней и тяжелой степени (Cl креатинина ниже 50 мл/мин);

детский возраст до 4 лет (для лечения несахарного диабета) и 5 лет (для лечения первичного ночного энуреза);

синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С особой осторожностью: пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) в связи с высоким риском развития побочных эффектов (задержка жидкости, гипонатриемия). При назначении терапии препаратом Натива через 3 дня после начала приема и при каждом увеличении дозы следует определять концентрацию натрия в плазме крови и контролировать состояние пациента.

С осторожностью: почечная недостаточность, фиброз мочевого пузыря, нарушения водно-электролитного баланса, потенциальный риск повышения ВЧД, беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью

По известным данным, при применении десмопрессина у беременных с несахарным диабетом не отмечалось побочного действия на течение беременности, на состояние здоровья беременной, плода и новорожденного.

Однако следует соотносить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Как показали исследования, количество десмопрессина, попадающего в организм новорожденного с грудным молоком женщины, принимающей высокие дозы десмопрессина, значительно меньше того, которое способно повлиять на диурез.
Побочные действия препарата Натива

Наиболее часто побочные эффекты наблюдаются в случаях, когда лечение проводится без ограничения приема жидкости — возникает задержка жидкости и/или гипонатриемия, которые могут быть бессимптомными или проявляться нижеперечисленными симптомами.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение; в тяжелых случаях — судороги.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту.

Прочие: периферические отеки, увеличение массы тела, транзиторная тахиаритмия, покраснение глаз.

Известно, что при одновременном применении десмопрессина с оксибутинином или имипрамином возможны гипонатриемические судороги.

Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются или пациентом замечены любые другие побочные эффекты, не указанные в описании, следует сообщить об этом врачу.
Взаимодействие

При одновременном применении десмопрессин усиливает действие гипертензивных средств.

При одновременном применении буформин, тетрациклин, препараты лития, норэпинефрин ослабляют антидиуретическое действие десмопрессина.

При одновременном применении десмопрессина с НПВС возможно повышение риска возникновения побочных эффектов.

При одновременном применении индометацин усиливает, но не увеличивает продолжительность действия десмопрессина.

При одновременном применении трициклические антидепрессанты, СИОЗС, наркотические анальгетики, НПВС, ламотриджин, хлорпромазин и карбамазепин, способные вызвать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, могут усиливать антидиуретический эффект десмопрессина и приводить к повышению риска задержки жидкости и гипонатриемии.

При применении десмопрессина с лоперамидом возможно троекратное повышение концентрации десмопрессина в плазме, что существенно повышает риск задержки жидкости и возникновения гипонатриемии. Возможно, другие лекарственные препараты, замедляющие перистальтику, могут вызвать аналогичный эффект.

При одновременном применении десмопрессина с диметиконом возможно уменьшение абсорбции десмопрессина.
Передозировка

Симптомы: увеличение длительности действия десмопрессина и повышение риска возникновения задержки жидкости (головная боль, тошнота, рвота, периферические отеки, судороги) и гипонатриемии, при которой концентрация ионов натрия в плазме крови ниже 135 ммоль/л.

Лечение: следует обратиться к врачу. При гипонатриемии — прекращение применения препарата, отмена ограничения по приему жидкости, возможно проведение инфузии 0,9% или гипертонического раствора натрия хлорида. При выраженной задержке жидкости (судороги и потеря сознания) — к вышеперечисленной терапии следует присоединить фуросемид.
Способ применения и дозы

Внутрь. Оптимальную дозу препарата подбирают индивидуально.

Препарат следует принимать через некоторое время после приема пищи, поскольку прием пищи может повлиять на всасывание препарата и его эффективность.

Несахарный диабет центрального генеза: рекомендуемая начальная доза для детей старше 4 лет и взрослых составляет 0,1 мг 1–3 раза в день. В последующем дозу подбирают в зависимости от ответной реакции на лечение. Обычно дневная доза составляет от 0,2 до 1,2 мг. Для большинства пациентов оптимальной поддерживающей дозой является 0,1–0,2 мг 1–3 раза в день.

Первичный ночной энурез: рекомендуемая начальная доза для детей старше 5 лет и взрослых составляет 0,2 мг на ночь. При отсутствии эффекта доза может быть увеличена до 0,4 мг. Рекомендуемый курс непрерывного лечения составляет 3 мес. Решение о продолжении лечения следует принимать на основании клинических данных, которые будут наблюдаться после отмены препарата в течение 1 нед. Необходим контроль соблюдения ограничения приема жидкости в вечернее время.

Ночная полиурия у взрослых: рекомендуемая начальная доза составляет 0,1 мг на ночь. При отсутствии эффекта в течение 7 дней дозу увеличивают до 0,2 мг и в последующем — до 0,4 мг (частота увеличения дозы — не более 1 раза в неделю). Следует помнить об опасности задержки жидкости в организме. Если после 4 нед лечения и корректировки дозы адекватного клинического эффекта не наблюдается, продолжать применение препарата не рекомендуется.
Особые указания

Наиболее часто гипонатриемия возникает у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Необходим контроль при лечении детей, подростков, пациентов с риском повышения внутричерепного давления. Во избежание развития побочных эффектов следует в обязательном порядке ограничить до минимума прием жидкости за 1 ч до применения и в течение 8 ч после приема препарата у пациентов с первичным ночным энурезом.

Препарат Натива не следует применять, когда имеются другие дополнительные причины для задержки жидкости и электролитных расстройств. Высокий риск развития побочных эффектов имеют пациенты пожилого возраста с исходно низкой концентрацией натрия в плазме крови и полиурией от 2,8 до 3 л.

Профилактика развития гипонатриемии состоит в увеличении частоты определения натрия в плазме крови, особенно при одновременном применении с препаратами, вызывающими синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (трициклические антидепрессанты, СИОЗС, наркотические анальгетики, ламотриджин, хлорпромазин и карбамазепин) и НПВС. При возникновении острого недержания мочи, дизурии и/или никтурии, инфекции мочевыводящих путей, подозрении на опухоль мочевого пузыря или предстательной железы, наличии полидипсии и декомпенсированного сахарного диабета диагностику и лечение указанных состояний и заболеваний следует проводить до начала лечения препаратом Натива.

При развитии на фоне лечения системных инфекций, лихорадки, гастроэнтерита применение препарата следует прекратить.

Возможное влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. В настоящее время данные о возможном влиянии препарата Натива на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствует. Тем не менее, применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов как головокружение, головная боль, которые могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.
Производитель

ООО «Натива», Россия.

Юридический адрес: РФ, 143401, Московская область, г. Красногорск, ул. Октябрьская, 13.

Тел. 8- 967- 028-45-57. Тел/факс: (495) 502-16-43.

Адрес производственной площадки: РФ, 142279, Московская обл., Серпуховский р-н, п. Оболенск, корп. 7–8.

info@nativa-pharm.ru; www.nativa-pharm.ru
Форма выпуска

Таблетки 0,1 мг; 0,2 мг.

По 30 таблеток во флаконах полимерных, укупоренных пластмассовыми крышками с осушителем. По 1 флакону в картонной пачке.
Условия отпуска из аптек

По рецепту.
Условия хранения препарата Натива
Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Срок годности препарата Натива
2 года.

 
MinirinДата: Пятница, 29.06.2012, 12:21 | Сообщение # 2
Генерал-лейтенант
Группа: Пользователи
Сообщений: 99
Репутация: 0
Статус: Offline
Хм... Отличная новость для тех, кто покупает минирин за свои кровные))) Будем ждать появления в аптеках smile
 
GriffkoДата: Понедельник, 13.08.2012, 20:18 | Сообщение # 3
Рядовой
Группа: Пользователи
Сообщений: 1
Репутация: 0
Статус: Offline
Сейчас как раз переводят на Нативу, корректируем дозировку. Впечатления... Препарат более слабый, чем Минирин. Надеюсь, что адаптируюсь :)))))
 
натаДата: Вторник, 28.08.2012, 19:27 | Сообщение # 4
Генерал-полковник
Группа: Пользователи
Сообщений: 149
Репутация: 10
Статус: Offline
Quote (Griffko)
Сейчас как раз переводят на Нативу, корректируем дозировку. Впечатления... Препарат более слабый, чем Минирин. Надеюсь, что адаптируюсь :)))))

небыло печали....с Минирином ни поесть толком ,ждешь пока его выпить надо на голодный желудок..а этот еще слабее.
 
ann777Дата: Воскресенье, 09.09.2012, 09:17 | Сообщение # 5
Генерал-майор
Группа: Пользователи
Сообщений: 41
Репутация: 0
Статус: Offline
плохой препарат,намного хуже минирина,действует мало времени
 
фериДата: Понедельник, 10.09.2012, 14:03 | Сообщение # 6
Сержант
Группа: Пользователи
Сообщений: 6
Репутация: 0
Статус: Offline
Я новый человек на этом сайте.У моего сынули НД,после операции.С 2002 года принимали минирин,сейчас в течении 2ух месяцев пьёт Нативу,ничего хорошего сказать о ней не могу,единственно плотность стала чуть выше,а количество как было так и осталось,при чём на 2-ух разовом приёме минирина столько же, как на Нативе 3 разовой.И что заметила стал сразу набирать вес. cry
 
ТИШТРИЯДата: Понедельник, 10.09.2012, 15:07 | Сообщение # 7
Полковник
Группа: Пользователи
Сообщений: 34
Репутация: 3
Статус: Offline
ната, небыло печали....с Минирином ни поесть толком ,ждешь пока его выпить надо на голодный желудок..а этот еще слабее.
Ната, зачем вы его пьёте и к тому же на голодный желудок? Минирин не случайно сладкий и хорошо растворяется во рту (была бы слюна, а чтобы была перед этим воды выпить), можно и просто разжевать.
 
натаДата: Среда, 12.09.2012, 13:19 | Сообщение # 8
Генерал-полковник
Группа: Пользователи
Сообщений: 149
Репутация: 10
Статус: Offline
Quote (ТИШТРИЯ)
ната, небыло печали....с Минирином ни поесть толком ,ждешь пока его выпить надо на голодный желудок..а этот еще слабее. Ната, зачем вы его пьёте и к тому же на голодный желудок? Минирин не случайно сладкий и хорошо растворяется во рту (была бы слюна, а чтобы была перед этим воды выпить), можно и просто разжевать.

ТИШТРИЯ! Спасибо ,что ответили! Сижу чуть не плачу...сегодня дали рецепт на Нативу,пить боюсь....таааам wacko столько написано в противопоказаниях и машину водить нельзя и т.д. и т.п. Лиж бы только совсем на нее не перевели...сказали пока вместо Минирина только выписали.
А Минирин боюсь под язык...вдруг не подействует,у меня оч доза большая в сутки ,я без него совсем не могу,мне плохо становится.И все время голодная хожу,поесть боюсь..на сытый желудок плохо действует...так и жду пока действие пройдет,что бы снова выпить таблетку.А вы под язык его употребляете?И как его действие?И вы свободно едите в любое время?Спасибо Вам огромное за ответ!Спасибо.Раскажите пожлста как вы употребляете препарат поподробнее,а то у меня целаяя проблема с таблетками,как раньше хорошо были капли в нос.Подумываю купить спрей Минирин.

Добавлено (12.09.2012, 13:19)
---------------------------------------------
Мне тоже выдали Нативу...я в шоке....не было печали....кто пробывал его?

 
фериДата: Пятница, 14.09.2012, 17:12 | Сообщение # 9
Сержант
Группа: Пользователи
Сообщений: 6
Репутация: 0
Статус: Offline
Нам в аптеке сказал провизор,что распоряжение минздрава,льготные лекарства выдавать будут только российского производителя,потому что они гораздо дешевле.Так и диабетиков перевели на росинсулин,а они жалуются ,что он гораздо хуже,но ничего не поделаешь........Хочешь хорошее -ПОКУПАЙ...... sad
 
mamakirДата: Четверг, 20.09.2012, 11:09 | Сообщение # 10
Генерал-майор
Группа: Пользователи
Сообщений: 59
Репутация: 1
Статус: Offline
Сын пил минирин 7 лет. Сегодня первый раз выдали Нативу (хотя рецепт был на минирин). В аптеке сказали, что в след. месяце тоже пришлют Нативу. Почитала отзывы - грустно... А есть люди, у кого Натива не вызвала увеличения дозы???

Добавлено (20.09.2012, 11:09)
---------------------------------------------
А кто-нибудь знает сколько стоит Натива? Нигде не могу найти цену. Интересно просто, сколько съэкономили на здоровье моего ребенка!!!

 
натаДата: Пятница, 21.09.2012, 13:15 | Сообщение # 11
Генерал-полковник
Группа: Пользователи
Сообщений: 149
Репутация: 10
Статус: Offline
Quote (mamakir)
Сын пил минирин 7 лет. Сегодня первый раз выдали Нативу (хотя рецепт был на минирин). В аптеке сказали, что в след. месяце тоже пришлют Нативу. Почитала отзывы - грустно... А есть люди, у кого Натива не вызвала увеличения дозы???Добавлено (20.09.2012, 11:09)---------------------------------------------А кто-нибудь знает сколько стоит Натива? Нигде не могу найти цену. Интересно просто, сколько съэкономили на здоровье моего ребенка!!!

Натива стоит так же как Минирин.Если снова найду эту ссылку в инете на цену,скину Вам.Сама искала недавно ее стоимость.Вы уже попробовали препарат?Какое ваше мнение?Такой же как Минирин или нет?

Добавлено (21.09.2012, 13:15)
---------------------------------------------
Quote (mamakir)
А кто-нибудь знает сколько стоит Натива? Нигде не могу найти цену. Интересно просто, сколько съэкономили на здоровье моего ребенка!!!

Позвонила я в аптеку разницы с Минирином у него практически нет...приблизительно плюс минус 300 руб.


Сообщение отредактировал ната - Пятница, 21.09.2012, 16:46
 
ТИШТРИЯДата: Пятница, 21.09.2012, 14:21 | Сообщение # 12
Полковник
Группа: Пользователи
Сообщений: 34
Репутация: 3
Статус: Offline
Добавлено (21.09.2012, 14:21)
---------------------------------------------
Как уменьшить дозу Минирина
Esculap surprised Дата: Вторник, 01.05.2012, 23:23 | Сообщение # 1

Поделюсь своим опытом. Если Минирин не глотать, а держать под языком до полного рассасывания (5-10 мин), то дозировку можно смело уменьшить в 2 раза!! Я раньше принимал по одной таблетке 0,2 мг 2 раза в сутки. Потом случайно заметил, что он прекрасно впитывается слизистой рта и перешёл на режим пол-таблетки 2 раза в сутки. Тем самым "наэкономил" немало упаковок, чтобы реже ходить в поликлинику.

Может кому-нибудь пригодится.
Проверено лично. Стаж НД с 1996 года.

Сообщение отредактировал Esculap - Вторник, 01.05.2012, 23:26

Дата: Четверг, 03.05.2012, 19:02
Мой опыт - таблетку в рот как конфетку (минирин непросто же такой сладенький), можно рассасывать или разгрызть. Если во рту есть слюна, то 5-10 минут не потребуется. Бывает ночью встанешь (воду вылить и выпить), таблетку в рот и если заснула раньше, чем рассосалась таблетка, то просыпаясь через 1-2 часа приходиться её разгрызать (без слюны не растворяется). Дозировку уменьшать пробовала, но уменьшается и время действия минирина: целой 0,2 хватает на 11-12 часов, половинки 0,2 (или целой 0,1) на 5-6 часов.


Сообщение отредактировал ТИШТРИЯ - Пятница, 21.09.2012, 14:23
 
mamakirДата: Пятница, 21.09.2012, 16:50 | Сообщение # 13
Генерал-майор
Группа: Пользователи
Сообщений: 59
Репутация: 1
Статус: Offline
Quote (ната)
Вы уже попробовали препарат?Какое ваше мнение?Такой же как Минирин или нет?

Нет, Нативу не пробывали. Есть запас минирина, поэтому расходовать будем его. Честно говоря, не хочется ставить опыты над ребенком и подбирать дозу дома,а госпитализация у нас только летом. Кстати, сын минирин никогда не запивает - сразу в рот. Может поэтому мы дозу давно не повышали...

Добавлено (21.09.2012, 16:50)
---------------------------------------------
А у на городе даже не знают в аптеках что такое НАТИВА!!!

 
натаДата: Пятница, 21.09.2012, 17:31 | Сообщение # 14
Генерал-полковник
Группа: Пользователи
Сообщений: 149
Репутация: 10
Статус: Offline
Quote (mamakir)
Нет, Нативу не пробывали. Есть запас минирина, поэтому расходовать будем его. Честно говоря, не хочется ставить опыты над ребенком и подбирать дозу дома,а госпитализация у нас только летом. Кстати, сын минирин никогда не запивает - сразу в рот. Может поэтому мы дозу давно не повышали...
Ирин!А сынуля его разсасывает или просто глотает?А вот как вы с пищей поступаете?Ждете когда он проголодается,чтобы выпить?Или он на сытый желудок пьет?Я когда пью на сы тый желудок...мне совсем он не действует.А под язык пробовали?Да переходить страшно..хотя я нашла документ,кто разрабатывал эту Нативу..утверждают,что она идентична с Минирином.Там целая работа в семь страниц...

Добавлено (21.09.2012, 17:24)
---------------------------------------------
mamakir, девочки вот читайте...может ,что интересное для себя почерпнете....хотя че толку..препарат уступает Минирину.

Добавлено (21.09.2012, 17:27)
---------------------------------------------
натива и минирин сравнение

Добавлено (21.09.2012, 17:30)
---------------------------------------------
На правах рукописи

Нгуен Чи Тхань

ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ФАРМАКОКИНЕТИКА ДЕСМОПРЕССИНА

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук

Москва - 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук
Чистяков Виктор Владимирович

Официальные оппоненты: Раменская Галина Владиславовна
доктор фармацевтических наук,
профессор, заведующая кафедрой фармацевтической и токсикологической химии
фармацевтического факультета
ГБОУ ВПО Первый МГМУ
имени И.М. Сеченова
Минздавсоцразвития России

Берлянд Александр Семёнович
доктор фармацевтических наук,
профессор, заведующий кафедрой общей
и биоорганической химии ГБОУ ВПО
Московский государственный медико-
стоматологический университет
Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится « 23 » мая 2012 г в 14:00 часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.09 при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России по адресу: 119991, г. Москва, Трубецкая ул., д.8, строение 1, НИЦ.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первый МГМУ имени И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан «____» _____________2012г.

Ученый секретарь
Диссертационного Совета
доктор фармацевтических наук,
профессор Садчикова Наталья Петровна


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В 1974 году был создан синтетический аналог природного аргинин вазопрессина – десмопрессин (1-деаино-8-D-агинин вазопрессин), специфический агонист рецепторов V2. Десмопрессин получен в результате изменений в строении молекулы вазопрессина-дезаминирование 1-цистеина и замещение 8-L-аргинина на 8-D-аргинин.
Важный шаг вперед был сделан, когда наблюдения за клиническим применением десмопрессина (синтетического аналога вазопрессина) доказали, что он увеличивает уровень фактора VIII и фактора Виллебранда у людей с нормальным содержанием их в плазме крови. В отличие от естественного антидиуретического гормона, применение десмопрессина приводило к незначительному сужению сосудов, слабому увеличению артериального давления; не приводило к спазмам матки или желудочно-кишечного тракта, поэтому препарат был допущен для клинического применения. Был сделан большой шаг вперед, когда десмопрессин стали использовать для предотвращения и купирования кровотечений, при удалении зубов, а затем и при остальных хирургических процедурах у людей.
В 1977 году десмопрессин был впервые применен для лечения больных гемофилией и болезнью Виллебранда, наиболее распространенных нарушений свертываемости крови (Kim R.J. et al., 2004). После клинических испытаний, выполненных в Италии, десмопрессин стал использоваться во многих других странах, и Всемирная организация здравоохранения включила этот препарат в список основных лекарственных средств для лечения данных заболеваний. Препарат, который мог повышать уровень фактора VIII и фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда), не являясь препаратом крови, был особенно востребован в начале 1980-х, во время, когда вирус иммунодефицита человека стал передаваться через инфицированные факторы свертывания больными с врожденными нарушениями свертываемости.
Клинические показания быстро расширили применение десмопрессина среди пациентов, не имеющих гемофилии и болезни Виллебранда. Состав показал себя эффективным даже при кровотечениях по причине дисфункции фактора VIII или болезни Виллебранда, включая врожденные и приобретенные дефекты функций тромбоцитов и таких частых аномалий гемостаза, которые были связаны с хроническими заболеваниями почек и заболеваниями печени. Десмопрессин также использовался для профилактики кровотечений у больных, подвергающихся хирургическим воздействиям, обусловленными большой потерей крови и необходимым ее пополнением (Goudemand J., 2007).
В рамках проблемы эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств (ЛС) важное место отводится изучению их биодоступности и биоэквивалентности по сравнению с зарегистрированными в первую очередь оригинальными лекарственными препаратами (Кукес В.Г. с соавт., 2004, 2008).
В России был разработан отечественный генерический препарат десмопрессина Натива (Т)  препарат, который имеет фармацевтическую эквивалентность препарату Минирин ®. Разработка данного препарата соответствует провозглашенной Правительством РФ лекарственной политике, направленной на импортзамещение, что подтверждается фактом включения десмопрессина в список стратегически важных ЛС, производство которых должно быть налажено на территории РФ (Постановление Правительства РФ №1141-р от 6 июля 2010, подписано Председателем Правительства Российской Федерации В.Путиным). В соответствии с нормами Федерального закона №61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств» , перед внедрением воспроизведенного препарата десмопрессина Натива должны быть проведены сравнительные биофармацевтические и фаркмакокинетические исследования, для чего необходимо провести изучение сравнительной кинетики растворения для изучаемых препаратов и разработать методику определения концентрации десмопрессина в биологических жидкостях.
Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Целью настоящего исследования является разработка метода экстракции и количественного определения десмопрессина в плазме крови и сравнительное фармакокинетическое изучение препаратов, содержащих десмопрессин.
Задачи исследования:
1. Разработать методики хроматографического анализа (ТСХ и ВЭЖХ) десмопрессина в растворах.
2. Разработать методику количественного определения десмопрессина в плазме крови добровольцев.
3. Подобрать условия экстракции десмопрессина из плазмы крови.
4. Провести изучение высвобождения десмопрессина из лекарственных форм в условиях in vitro (по тесту кинетики растворения).
5. Провести сравнительное изучение фармакокинетики препаратов Минирин (Швеция) и Натива (Россия).
Научная новизна. Разработана методика количественного определения десмопрессина в лекарственной форме и в биологических жидкостях; впервые изучена клиническая фармакокинетика нового отечественного воспроизведенного препарата Натива; изучена кинетика высвобождения десмопрессина из твердых лекарственных форм.
Практическая значимость работы. Разработана методика, позволяющая с высокой точностью определять концентрации десмопрессина в плазме крови, обеспечивающая повышение контроля качества воспроизведенных лекарственных средств, содержащих десмопрессин.
В ходе исследований фармакокинетики добровольцев (пациенты) сопоставлены основные фармакокинетические параметры после однократного приема препаратов Натива и Минирин. Это позволило сделать заключение о фармакокинетической эквивалентности отечественного генерического препарата Натива оригинальному препарату Минирин и выпустить на отечественный фармацевтический рынок новый российский препарат, соответствующий мировым стандартам лечения.
Внедрение в практику. Результаты исследования используются в аналитической и клинической практике в Центре клинической фармакологии и в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России.
Связь задач исследования с проблемным планом. Диссертационная работа выполнялась в соответствии с тематикой и в соответствии с научным направлением «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования» (номер регистрации 01.2011.68237).
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на научной конференции совместного заседания кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Москва, 2011).
Основные положения выносимые на защиту.
1. Разработка качественной и количественной методики разделения десмопрессина методами ТСХ и ВЭЖХ.
2. Разработка методики количественного определения десмопрессина в плазме крови методом ВЭЖХ с LС/MS.
3. Изучение высвобождения десмопрессина из препаратов Натива и Минирин в условиях in vitro.
4. Изучение фармакокинетики десмопрессина у добровольцев после однократного приема изучаемых препаратов.
Публикации по работе. По теме диссертации опубликовано 3 печатные статьи в рецензируемых журналах перечня, рекомендованного ВАК РФ.
Личный вклад автора. Разработаны методы определения концентрации десмопрессина в фармпрепаратах и биологическом материале, валидированы методики фармацевтического анализа субстанции и лекарственной формы десмопрессина. Непосредственный анализ проб на ВЭЖХ, расчет фармакокинетических параметров с использованием компьютерной программы.
Проведена статистическая обработка полученных результатов. Установлены научно обоснованные нормы качества изучаемого лекарственного препарата.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 4 паспорта специальности фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований и их обсуждения, заключения и выводов.
Результаты эксперимента обобщены 25 таблицами и проиллюстрированы 13 рисунками. Библиографический указатель включает 34 отечественных и 100 иностранных публикаций.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования
В качестве стандартного образца использовали субстанцию десмопрессина ацетата (ООО «НАТИВА», серия: 18062010, годен до 06.2012). Содержание основного компонента в используемом стандартном образце 99,0%.
Исследуемые препараты:
•Препарат R – Минирин (Швеция), таблетки содержащие 0,1 мг десмопрессина (препарат сравнения).
•Препарат T – Натива (Россия), таблетки содержащие 0,1мг десмопрессина (тестируемый препарат).
В работе использовано следующее оборудование и материалы: хроматографические пластинки TLC plates RP-18 F254S ,весы аналитические, pH-метр Metrohm 744, водная баня, магнитная мешалка, лабораторная центрифуга, лопастная мешалка ERWEKA DT 600, вибровстряхиватель Vortex, роторный испаритель с вакуумным насосом, холодильная (+4оС) и морозильная (-35оС) камеры.
Анализ проб, с целью определения качества и количества десмопрессина в лекарственной форме и субстанции, проводили на жидкостном хроматографе Gilson (Франция) со спектрофотометрическим детектором.
Для оценки пригодности хроматографической системы рассчитывали: величину подвижности (Rf); число теоретических тарелок (N); коэффициент емкости (k); селективность (а); степень разделения ®.
Концентрацию десмопрессина в плазме крови добровольцев определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии Agilent 1200 Serie SL с масс-спектрометрическим детектором.
В фармакокинетическое исследование было включено 18 добровольцев с массой тела 65,5±10,7 кг, ростом 171,1±8,9 см и возрастом 25,8±5,1 лет. В качестве добровольцев были привлечены мужчины и женщины, добровольно изъявившие желание участвовать в исследовании. Добровольцы в период 1-14 дней проходили углубленное врачебное исследование (сбор анамнеза, врачебный осмотр, биохимическое исследование крови, общие анализы крови и мочи).
Добровольцы были проинформированы о том, что во время всего исследования они должны соблюдать стандартный режим: не подвергаться физической и психической нагрузке, не употреблять спиртные напитки, кофе и чай, а также не принимать никакие другие лекарственные препараты. В обязанности добровольцев также входило сообщение о любых изменениях режима и самочувствия во время и после проведения фармакокинетического исследования. После получения полной информации о ходе проведения исследования, при наличии письменного согласия волонтера, наличии у него всех критериев включения, отсутствия критериев исключения проводилось страхование добровольца.
В день начала исследования врач, руководящий исследованием, проводил клиническое исследование добровольца и делал запись в индивидуальной карточке добровольца. Затем устанавливал разовый кубитальный катетер, через который проводился забор крови.
Исследования проводились в рамках испытаний по биоэквивалентности лекарственных средств в соответствии с методологическими указаниями Минздравсоцразвития России по испытаниям биоэквивалентности и были одобрены комитетом по этике.
Прием препаратов осуществлялся per os в 8.30 часов утра. Забор проб крови осуществлялся из кубитальной вены в количестве 5 мл в гепаринизированные стеклянные пробирки до приема и спустя после приема препаратов. Пробы центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин, отбирали 1,5 мл плазмы и хранили до анализа в морозилке при -35оС.
Для оценки пригодности хроматографической системы рассчитывали величину подвижности.
Для оценки системных параметров фармакокинетики использовали модельно-независимый метод статистических моментов (M-IND).
В качестве оценки относительной степени всасывания (f’ – относительная биодоступность) для тестируемого препарата (Натива) использовали соотношение:
f’ = AUCT0-t / AUCR0-t ,
а скорости всасывания – отношение Cmax /AUC0-t. В каждом случае вычисляли величину отношения CTmax/CRmax (f”).
Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета Microsoft Office Excel 2007, SigmaPlot 10.0 для персонального компьютера. Используя программу Statistica, рассчитывались следующие статистические параметры: среднее арифметическое значение (Mean), среднее геометрическое значение (GMean); стандартное отклонение (SD), коэффициент вариации (CV), медианы (Median) и их интервальной оценки (L-95%, Up-95%). Достоверность различий полученных параметров оценивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Проведено попарное сравнение фармакокинетических параметров.

Разработка методики разделения десмопрессина методом тонкослойной хроматографии
Исследование субстанции и лекарственных форм десмопрессина проводили с использованием обращено-фазовых пластинок со слоем модифицированного силикагеля TLC plates RP-18 F254S , фирмы “Merck”. Обозначение F254 показывает, что сорбент введен флуоресцентный индикатор с рабочей длиной волны 254. Хроматографическую пластинку предварительно активировали в течение 1 часа при температуре 100оС.
На хроматографическую пластинку размером 10 х 10 см на линию старта наносили в виде точек и в качестве свидетеля по 50 мкл стандартного раствора десмопрессина. Далее пластинку помещали в камеру с системой растворителей: метанол/вода (60/40), предварительно насыщенную в течение 1 часа. Хроматографировали одномерным восходящим способом. Когда фронт растворителей прошел 8 см, пластинку вынули из камеры и просушили на воздухе до исчезновения запаха растворителей. Для расчета параметров и количественной оценки результата ТСХ использовали денситометр Сорбфил. Предназначенную для расчета пластинку ТСХ закрепляли на предметном столике и помещали в осветительную камеру прибора. Камера освещалась светом с выбранной длиной волны λ=220 нм.
Изображение пластины с помощью видеокамеры, закрепленной на камере осветительной, вводилось в память компьютера и обрабатывалось по программе (1.1.0.100). На рис. 1 представлена денситограмма десмопрессина.


Рис. 1 Денситограмма десмопрессина

На хроматограмме препарата в дневном свете обнаруживается зона розового цвета стандарта десмопрессина с Rf ~ 0.75. Идентификации также не мешали сопутствующие гидрофобные вещества, которые остаются на старте.
В таблице 1 представлены хроматографические параметры разделения (ТСХ) десмопрессина.
Таблица 1
Результаты расчета параметров ТСХ
Пик Rf S
(площадь пика) %S H (высота пика) %H NTP
(число теоретических тарелок) As
(асимметрия пика)
1 0,75 5092 100 687 100 1635 0,93
Сумма 5092 687

В результате проведенного исследования показано, что лучшее разделение происходит с критерием Rf=0,75. Симметрия пика 0,93 при требовании 1,0 говорит о достаточном хроматографическом разделении.
Таким образом, в результате хроматографического разделения были подобраны оптимальные условия для определения десмопрессина методом ТСХ. Анализ ТСХ показал отсутствие примесей в субстанции десмопрессина («Натива», Россия).

Количественное определение десмопрессина в ЛС методом жидкостной хроматографии
Для определения содержания и однородности содержания десмопрессина, подлинности десмопрессина в препаратах Минирин и Натива использовали метод ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектированием.
Наилучшее разделение наблюдалось при использовании колонки Nucleosil 100-5 C18 (250х4 мм, 5 мкм) и подвижной фазы состава: ацетонитрил - фосфатный буфер с рН=6,8 в соотношении 18:82.
Хроматографические характеристики приведенной методики определения десмопрессина в растворах представлены в таблице 2.

Таблица 2
Хроматографические характеристики разделения десмопрессина
Параметры
Обозначение Значение
Время удерживания
t(мин) 7,3±0,2
Коэффициент емкости
k' 4,5
Число теоретических тарелок
N 3875
Фактор симметрии
As 0,95
Селективность
A 0,8
Коэффициент удерживания
R 1,4
Высота, эквивалентная теоретической тарелке-
ВЭТТ (мм) H 0,1

Количественное определение проводили методом абсолютной калибровки по площади пиков. Маточный раствор для калибровки десмопрессина (1 мг/мл) готовили в воде и хранили при -18оС (раствор стабилен 2 недели). Для построения калибровочного графика готовили стандартные растворы десмопрессина в воде с концентрациями 5, 10,15,20 и 25 мкг/мл и анализировали на ВЭЖХ.
Калибровочная зависимость десмопрессина носила линейный характер в диапазоне концентраций 2 – 12 мкг/мл. Калибровочный график описывался линейным уравнением вида: y=a+b×x, где у- площадь хроматографического пика десмопрессина; х- концентрация десмопрессина в стандартных растворах (мкг/мл); b - угловой коэффициент линейной зависимости; а – свободный член линейной зависимости. Коэффициенты: а=3,6468, b=1,3132, коэффициент корреляции составил r2 =0,995. Предел обнаружения 0,1 мкг/мл.
Для оценки точности и воспроизводимости разработанной методики количественного определения десмопрессина в растворах по результатам 6-ти параллельных измерений 5-ти концентраций препарата были рассчитаны метрологические характеристики метода. Проведение статистической обработки полученных результатов показало их достоверность: относительная ошибка метода не превышала 2%.
Используя разработанный ВЭЖХ метод количественного определения десмопрессина в растворах, определяли содержание и однородность содержания десмопрессина в таблетках Натива и Минирин, содержащих по 0,1 мг десмопрессина.
По отдельности взвешивали по 20 таблеток изучаемых препаратов, фиксируя полученные значения в мг. Измельчали в ступке в порошок, дважды взвешивая полученный порошок (с точностью до 0,01 мг). Далее переносили порошок в стеклянные колбы, добавляли в каждую колбу по 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, перемешивали при помощи магнитной мешалки в течение 0,5 часа. Затем фильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм. Первые 2 мл фильтрованного раствора для анализа не использовали. Каждый раствор содержал около 10 мкг/мл.
Стандартный раствор десмопрессина (1 мкг/мл) после фильтрации анализировали 6 раз (тест пригодности хроматографической системы в качестве стандарта для калибровки) на ВЭЖХ. Далее анализировали каждую испытуемую пробу. Полученные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3
Количественное содержание десмопрессина в препаратах Натива и Минирин
Препараты Средняя масса Содержание
десмопрессина
Натива
185÷215 0,090÷0,1 мг/таб
Минирин
185÷215 0,098÷0,1 мг/таб

Как видно из представленных данных, средняя масса таблеток находилась в пределах 185-215 мг для препаратов Натива и Минирин. Содержание десмопрессина у обоих изученных препаратов одинаковое. Доказано, что количество и однородность содержания десмопрессина в таблетках Натива (Россия) и Минирин (Швеция) эквивалентно.
Таким образом, в результате хроматографического разделения были подобраны оптимальные условия для количественного определения десмопрессина методом ВЭЖХ в ЛС.

Изучение сравнительной кинетика растворения
Исследование проводили на таблетках Натива и Минирин (доза 0,1 мг) Основной состав и условия таблетирования были идентичны. Таблетки по всем физико-химическим показателям соответствовали нормативным документам.
Для изучения высвобождения/растворения в условиях in vitro проводили в трех средах растворения со значениями рН 1,2 (солянокислый буферный раствор); 4,5 (ацетатный буферный раствор) и 6,5 (фосфатный буферный раствор).
Стандартные растворы десмопрессина с концентрацией 0,2 мкг/мл готовили в исследуемых средах.
Для испытания помещали по 1 таблетке в 6 стаканов прибора с предварительно нагретой до 37оС средой растворения. Последовательный отбор проб проводили через 10, 15, 20, 30 и 45 мин по 3,8 мл, причем такой же объем среды растворения добавлялся в соответствующий стакан для сохранения объема. Смешивание отобранных проб со средой растворения проводили на аппарате Vortex. Полученные пробы охлаждали и фильтровали через бумажный фильтр «синяя лента».
Измерения проводили на ВЭЖХ в максимуме поглощения при длине волны 220 нм.
Количество десмопрессина, перешедшего в раствор, вычисляли по формуле:
p(мг в таблетке)=At×Cst×Vcu/Ast=( At×Cst/Ast) ×Fcu
где:
At – средняя площадь пика десмопрессина на хроматограмме испытуемого раствора;
Сst – концентрация десмопрессина в стандартном растворе в мг/мл;
Ast – средняя площадь пиков десмопрессина стандартного раствора;
Vcu – объем в мл 0,9% раствора натрия хлорида, использованного в приготовлении испытуемого раствора;
Fcu – фактор калькуляции для ВЭЖХ системы (Fcu=Vcu) для расчета однородности содержания.
Проведенные исследования показали, что кинетику растворения/высвобождения десмопрессина из ЛС необходимо проводить в среде растворения – фосфатный буфер с рН=6,5.
В таблице 4 и на рисунке 2 представлены результаты высвобождения десмопрессина в условиях in vitro в фосфатном буфере с рН=6,5.
Полученные профили растворения оценивали с помощью фактора различия и фактора подобия по методике, предложенной FDA.

Таблица 4
Количество десмопрессина, перешедшего в раствор в процентах (среда растворения рН=6,5)
Время
Мин Высвобождение десмопрессина (%)
1 2 3 4 5 6 Mean SD RSD
Таблетки Натива
10 41,42 42,68 44,35 43,93 42,26 46,68 43,58 1,93 0,35
15 50,63 56,49 52,76 54,81 51,88 55,65 53,70 2,30 0,42
20 70,71 73,64 75,73 74,48 79,08 74,48 74,69 2,73 0,49
30 85,36 90,38 86,61 88,28 89,96 84,10 87,65 2,52 0,46
45 99,58 97,91 99,8 96,65 97,91 98,74 98,47 1,23 0,22
Таблетки Минирин
10 43,93 45,06 43,10 43,26 43,93 44,77 43,93 1,18 0,22
15 55,23 52,72 53,97 55,23 54,81 59,00 55,16 2,11 0,38
20 77,41 74,90 75,73 70,71 72,80 73,64 74,20 2,35 0,43
30 86,19 87,45 89,12 84,1 88,28 89,54 87,45 2,03 0,37
45 99,58 95,82 100,0 95,40 99,16 98,05 98,05 1,97 0,35

Рис.2. Усредненные кривые высвобождения действующего вещества из таблеток Натива и Минирин (среднее арифметическое значение ± стандартное отклонение, n=6). Среда растворения фосфатный буфер с pH=6,5

В результате обработки полученных данных скорость высвобождения у препаратов оказалась приблизительно одинаковой (за 30 мин - 85-90%)
Рассчитанные факторы сходимости и расходимости в среде фосфатный буфер: f2=80,5 и f1=2,1.
Как видно из представленных данных, кинетика перехода лекарственного средства в раствор из испытуемых препаратов Натива и Минирин в среде растворения – фосфатный буфер рН=6,5  эквивалентна.

Количественное определение десмопрессина в плазме крови методом ВЭЖХ с хромато-масс-спектрометрическим детектированием
Так как (по литературным данным) концентрация десмопрессина в плазме мала, поэтому исследуемые пробы анализировали на жидкостном хроматографе “Agilent 1200” (США) с масс-спектрометрическим детектором (электроспрей ). Разделение проводилось на колонке Phenomenex Luna C18 (150×2мм, 5мкм) (США).
Масс-спектрометрическое детектирование проводилось в режиме положительной ионизации электрораспылением (ESI, Positive). В масс-спектре десмопрессина, полученном при ионизации вещества в режиме МС (или MS) с квадрупольным анализатором, наблюдался интенсивный пик с m/z, соответствующий протонированному молекулярному иону (М+Н)+ целевого вещества.
В анализе использован мониторинг 1 выбранного иона: первый анализатор (МС1) настроен на пропускание ионов с одним фиксированным значением m/z 328(для десмопрессина), второй анализатор (МС2) фиксирует количество прошедших ионов либо по одному, либо по нескольким (Multiple Reaction Monitoring – MRM) каналам с заданными значениями m/z 276 фрагментов (m/z выбранного дочернего иона десмопрессина). Параметры работы детектора подбирались для достижения максимального выхода MRT.
Наилучшее разделение десмопрессина было достигнуто при температуре разделения 30оС, подвижной фазе, состоящей из смеси метанола и деионизированной воды с 0,05% муравьиной кислоты (в режиме градиентного разделения), скоростью потока 0.2 мл/мин. Объем вводимой пробы – 50 мкл. Фрагментатор 110В, напряжение на капилляре 4,0 кВ; температура капилляра – 245оС; температура в камере ионизации - 200оС, расход газа 4,5 л/мин, давление небулайзера 20 psi. В этих условиях время удерживания десмопрессина составило 9,2 мин.
Экстракция. Извлечение десмопрессина из биологических образцов плазмы человека проводили методом твердофазной экстракции. Твердофазную экстракцию осуществляли на колонках Strata-X 8B-S100-ТАК С18-Е (33 мкм, 30 мг) фирмы «Phenomenex» (Torrance, СА, CША). Кондиционирование колонки проводили путем последовательного пропускания через нее 3,0 мл метанола с последующим кондиционированием 3,0 мл 0,1 М фосфатного буферного раствора (рН= 6,0). Далее через колонку медленно (1 – 2 мл/мин) пропускали образец плазмы, затем колонку промывали 3,0 мл воды деионизованной со скоростью 3 – 5 мл/мин и подкисляли 2,0 мл 1М раствора уксусной кислоты. После колонку просушивали в токе азота при 20 psi в течение 2 минут. Далее через колонку последовательно пропускали 3,0 мл гексана и 1,7 мл смеси, состоящей из метиленхлорида, изопропилового спирта и гидроксида аммония (78:20:2) со скоростью 3 – 5 мл/мин.
Элюирование десмопрессина проводили 1,7 мл смеси гексан-этилацетат (1:1) при скорости потока 1 – 2 мл/мин. Собранный элюат высушивали в токе азота при комнатной температуре и перерастворяли в 100 мкл подвижной фазы. Образец объемом 50 мкл вводили в ВЭЖХ-МС систему.
Количественное определение. Для количественной оценки был применен метод абсолютной калибровки. Для построения калибровочной кривой и расчета процента извлечения десмопрессина из плазмы крови готовили его концентрированный раствор (10 мкг/мл). Методом последовательных разведений получили серию стандартных растворов десмопрессина в воде в диапазоне концентраций от 1,0 – 100 пг/мл. В изучаемом диапазоне концентраций (1-100 пг/мл) отмечена линейная зависимость между концентрацией десмопрессина и соответствующей площадью хроматографического пика. Коэффициент корреляции составил r=0,98.
Достоверность результатов количественного определения десмопрессина в плазме крови оценивали, рассчитывая метрологические характеристики данной методики по результатам 5 параллельных измерений концентрации в семи образцах модельной смеси плазмы крови.
Порог чувствительности метода (абсолютная чувствительность по десмопрессину в анализируемой пробе) составляла не ниже 1 пг десмопрессина в мл плазмы крови. Относительная ошибка определения составляла 4,2; 4,5; 5,7; 6,9; 1,4; 1,6 и 2,9% при концентрации препарата 1, 2, 5, 10, 25, 50 и 100 пг/мл соответственно. Истинное содержание препарата в пробах находится в рассчитанных доверительных границах, а представленная методика количественного определения десмопрессина в плазме крови свободна от систематических ошибок. Таким образом, разработанная методика отвечает основным требованиям, предъявляемым к аналитическим методам, используемым для изучения распределения лекарственных препаратов в биологических жидкостях.

Изучение сравнительной фармакокинетики препаратов Натива и Минирин
Оценка биоэквивалентности проводилась путем определения концентрации десмопрессина в плазме крови добровольцев, которая определялась методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором.
Усредненные значения динамики концентрации десмопрессина в плазме крови добровольцев после однократного перорального приема препаратов Натива и Минирин в дозе 0,1 мг приведены в таблицах 5,6.
В нулевой точке (перед введением препарата) исследование проб плазмы крови всех испытуемых не выявило присутствия в плазме крови десмопрессина.


Таблица 5
Усредненная динамика содержания десмопрессина (пг/мл) в плазме крови добровольцев после однократного приема внутрь 0,1 мг препарата Натива
Время после введения препарата, ч
0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 12
Mean 34 51 64 59 43 31 21 14 9
GMean 32 48 60 55 39 28 19 13 8
SD 13 17 23 23 20 15 11 7 4
CV 40 33 36 39 47 48 53 51 46
Median 29 49 56 55 38 28 20 12 8

Таблица 6
Усредненная динамика содержания десмопрессина (пг/мл) в плазме крови добровольцев после однократного приема внутрь 0,1 мг препарата Минирин
Время после введения препарата, ч
0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 12
Mean 31 53 63 58 44 32 22 14 8
GMean 28 50 59 52 39 28 19 12 7
SD 13 16 25 24 21 17 12 7 2
CV 43 30 40 43 48 54 55 50 31
Median 30 53 56 53 38 26 18 12 8

Средние значения концентрации десмопрессина статистически достоверно не различались для каждого момента времени как после приема препарата Натива, так и после приема препарата Минирин.
Следует отметить, что после приема исследуемых препаратов имеет место значительная межиндивидуальная вариация кинетических кривых во всех точках отбора крови.
Характер фармакокинетических кривых, полученных после введения указанных препаратов, в целом сходен (рис.3). После приема как препарата сравнения, так и испытуемого препарата, десмопрессин быстро всасывается в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Максимальный уровень десмопрессина достигался к 1,5 часам, и также быстро препарат выводится из организма.

Рис.3. Усредненные кинетические кривые после однократного приема препаратов Натива и Минирин добровольцами (среднее арифметическое значение ± стандартное отклонение)

Полученные экспериментальные данные концентрации исследуемых веществ были обработаны с использованием метода математического моделирования, что позволило количественно оценить фармакокинетические процессы и рассчитать параметры фармакокинетики. Значения усредненных фармакокинетических параметров десмопрессина представлены в табл. 7, 8.

Таблица 7
Усредненные фармакокинетические параметры препарата Натива
AUC0-t
пг×ч/мл AUC∞
пг×ч/мл Cmax
пг/мл Tmax
ч Kabs
1/ч T1/2
ч MRT
ч Vss/F
л
Mean 268 347 67 1,5 2,2 3,5 4,9 1582
GMean 250 322 65 1,4 1,9 3,4 4,7 1471
SD 108 145 21 0,4 1,2 0,9 1,2 609
CV 40 42 32 26 54 27 25 38
Median 242 285 60 1,5 1,7 3,7 5,0 1505

Таблица 8
Усредненные фармакокинетические параметры препарата Минирин
AUC0-t
пг×ч/мл AUC∞
пг×ч/мл Cmax
пг/мл Tmax
ч Kabs
1/ч T1/2
ч MRT
ч Vss/F
л
Mean 269 337 68 1,5 2,0 3,3 4,6 1594
GMean 247 310 65 1,4 1,7 3,2 4,4 1421
SD 117 148 24 0,4 1,5 0,9 1.1 818
CV 43 44 36 28 73 27 24 51
Median 228 298 60 1,5 1,8 3,3 4,7 1575

Имел место значительный индивидуальный разброс фармакокинетических параметров после однократного приема изучаемых препаратов.
Как видно из представленных данных, не выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин всех рассчитанных параметров фармакокинетики. Так, среднее значение площади под фармакокинетической кривой десмопрессина для препарата Натива составляло 347±145 пг×ч/мл, а для препарата Минирин – 337±148 пг×ч/мл. Максимальная концентрация (Cmax) для препарата Натива составила 67±21 пг/мл, а для препарата Минирин – 68±24 пг/мл. Время достижения максимальной концентрации для обоих препаратов составило 1,5±0,4 часа.
Значение отношений максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой Cmax/AUC для двух исследуемых препаратов десмопрессина статистически достоверно не различалось и составляло в среднем соответственно 0,19 и 0,20±1/ч.
Усредненные параметры относительной биодоступности десмопрессина после однократного приема препаратов Натива и Минирин представлены в таблице 9.
Как видно из представленных данных, средние значения и доверительные интервалы генеральных средних для f’ и f” не выходят за допустимые пределы.
Доверительный интервал для отношений ln AUC0-t составил 0,876 (нижний предел) и 1,093 (верхний предел). Рассчитанный 90% доверительный интервал не выходит за установленные рамки.
Таблица 9
Усредненные параметры относительной биодоступности десмопрессина после однократного приема препаратов Натива и Минирин
f’ f”
Средние арифметические значения 1,06 1.00
Средние геометрические значения 1,04 1,00
Стандартное отклонение 0.20 0,10
Медиана 1,11 1,02
Коэффициент вариации 18,6 10,5
Интервальные значения 0,75÷1,37 0.80÷1,17

Исследования показали, что сравниваемые препараты являются биоэквивалентными.
Таким образом, в целях повышения экономической доступности лекарственных средств (Распоряжение Правительства РФ от 6 июля 2010 г № 1141-р) для лечения несахарного диабета разработан препарат Натива (Россия), который по изученным параметрам не отличается от зарубежного аналога препарата Минирин (Швеция).

ВЫВОДЫ
1. Разработана простая воспроизводимая методика качественного и количественного определения десмопрессина в субстанциях и таблетках методом ТСХ и ВЭЖХ с применением УФ-детекции.
2. Разработан чувствительный, воспроизводимый метод количественного определения десмопрессина в плазме крови добровольцев с помощью ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором: подобраны оптимальные условия экстракции, хроматографического разделения и детектирования. Предел обнаружения десмопрессина в плазме крови составил 0,5 пг/мл.
3. Подобраны условия и изучены степень и скорость высвобождения десмопрессина из таблеток в условиях in vitro. Проводить кинетику высвобождения десмопрессина необходимо в среде раствор<

Сообщение отредактировал ната - Пятница, 21.09.2012, 17:28
 
mamakirДата: Суббота, 22.09.2012, 15:51 | Сообщение # 15
Генерал-майор
Группа: Пользователи
Сообщений: 59
Репутация: 1
Статус: Offline
Quote (ната)
Я когда пью на сы тый желудок...мне совсем он не действует.

А сын минирин пьет по времени: 7.30, 13.00, 20.30. Время выбирали на основании плотности мочи в Зимницком. Таблетку разжевывает. Пьет утром и вечером по половине 0,1мг, а в обед 1/4 таблетки.

Добавлено (21.09.2012, 20:16)
---------------------------------------------
Я с едой никогда не связывала.... Всмысле не думала, что может снижаться действие!!!

Добавлено (22.09.2012, 15:51)
---------------------------------------------
А кто-нибудь знает, могу ли я ТРЕБОВАТЬ, чтобы выдавали именно минирин, а не НАТИВУ??? Во всех мед. документах назначен минирин, в рецептах пишут десмопрессин...

 
Форум о несахарном диабете » Несахарный диабет » Лекарства для лечения несахарного диабета » Натива (Nativa) (Ваши отзывы о препарате и советы по использованию)
Страница 1 из 121231112»
Поиск:

Меню сайта
Друзья сайта

Подписаться на новые сообщения Форума

Статистика
Rambler's Top100
Карта сайта

Наш опрос
Сколько таблеток минирина (0,1) вы пьете в день?
Всего ответов: 1053
Бесплатный конструктор сайтов - uCoz